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【常考點:遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥(上)】
遺傳藥理學(xué)屬于一門邊緣學(xué)科,但同時也為提高藥物療效和減少不良反應(yīng)提供了新的研究思路,且已有相關(guān)證據(jù)證明基因在藥物療效和不良反應(yīng)方面確實有一定的影響作用。
藥物反應(yīng)差異與遺傳因素 | 機體因素 | 年齡、性別、遺傳因素、疾病狀態(tài)和心理因素等 | |
遺傳因素 | 同卵雙生子和異卵雙生子對藥物代謝或反應(yīng)差異顯著;異卵雙生子安替比林和香豆素半衰期的變異程度比同卵雙生子高6 ~22倍 | ||
影響藥動學(xué) | 通過引起藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體以及藥物結(jié)合蛋白等的表達或功能發(fā)生改變,從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄發(fā)生改變,最終影響藥物在作用部位的濃度 | ||
影響藥效學(xué) | 改變藥物作用靶點對藥物的反應(yīng)性或敏感性以及下游信號分子的遺傳多態(tài)性對藥物效應(yīng)的影響,而不影響作用部位藥物的濃度 | ||
基因多態(tài)性 | 在一隨機婚配的群體中,染色體同-基因位點上的基因型通常分為限制性片段長度多態(tài)性(RFLP) ,DNA重復(fù)序列多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性(SNP) | ||
SNP是分布最廣泛含量最豐富、最穩(wěn)定的一種可遺傳的變異,通過影響基因的表達水平或所編碼蛋白的氨基酸組成和功能而發(fā)揮作用 | |||
藥動學(xué)差異 | 乙酰化作用 | 通過N-乙?;D(zhuǎn)移酶將異煙肼轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴;悷熾露鴾缁?/p> | |
人群可分快代謝者和慢代謝者,慢代謝者是由于乙?;?/strong>的遺傳缺乏,故代謝較慢;慢代謝者有80%發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎 | |||
異煙肼在體內(nèi)使維生素B6失活,導(dǎo)致維生素B6缺乏性神經(jīng)損害,故一般服異煙肼需同時服用維生素B6以減輕此不良反應(yīng) | |||
少數(shù)患者發(fā)生肝損害者中86%是快代謝者,乙?;悷熾略诟沃锌伤鉃楫悷熕岷?span style="color: rgb(255, 0, 0);">乙酰肼,后者有肝毒作用 | |||
通過N-乙?;D(zhuǎn)移酶進行乙酰化代謝的藥物磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普魯卡因胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、氨苯砜等 | |||
水解作用 | 血漿假性膽堿酯酶缺乏的人對琥珀膽堿水解滅活能力減弱,常規(guī)劑量應(yīng)用時可以引起呼吸肌麻痹時間延長 | ||
氧化作用 | 異喹胍氧化多態(tài)性 | 異喹胍4′-羥化代謝由CYP2D6催化,PM不能對異喹胍進行4′-羥化代謝 | |
異喹胍PM者服用異喹胍時,會增加中毒危險 | |||
S-美芬妥英代謝多態(tài)性 | R-美芬妥英經(jīng)歷N位去甲基代謝 | ||
相關(guān)藥物均經(jīng)過CYP2C19氧化代謝,如地西泮、萘普生、普萘洛爾、奧美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、雙氯芬酸、S-華法林、四羥基大麻酚、替諾昔康、吡羅昔康、布洛芬、氯喹、丙米嗉等 | |||
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 | 表現(xiàn)為溶血性貧血,在吃蠶豆或服用伯氨喹啉類藥物后可出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疽、貧血等急性溶血反應(yīng) | ||
G-6-PD缺乏癥使用氧化性藥物時容易發(fā)生藥物性溶血 | |||
乙醛脫氫酶與乙醇脫氫酶異常 | 乙醛脫氫酶是乙醇代謝的關(guān)鍵酶,約50%的亞洲人缺乏 | ||
乙醛脫氫酶缺乏者飲酒后血中乙醛水平明顯升高,導(dǎo)致血管擴張以及營養(yǎng)障礙癥狀,出現(xiàn)面部潮紅、心率增快、出汗、肌無力等 | |||
乙醇脫氫酶(乙醇代謝的另一種酶)所起作用約比通常的快5倍,這類人飲酒后也導(dǎo)致乙醛累積,引起廣泛的血管擴張、面部潮紅,以及代償性心動過速 | |||
藥效學(xué)差異 | 華法林活性降低 | 某些個體在應(yīng)用治療量的華法林后表現(xiàn)出非常低的抗凝血活性,可能與遺傳有關(guān)的華法林和其受體相結(jié)合的親和力降低所致 | |
胰島素耐受性 | 胰島素耐受性是非胰島素依賴性糖尿病的一個重要的發(fā)病機制,對胰島素有耐受性的患者,每天常需數(shù)千單位的胰島素 | ||
ACE抑制藥療效降低 | 腎病患者應(yīng)用血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥依那普利后,該插入型純合子基因型(Ⅱ)患者蛋白尿和血壓可得到明顯改善,而缺失型基因型患者的蛋白尿和血壓無明顯改善 |
【鞏固習(xí)題】
【單選題】某些患者服用伯氨喹啉類藥物后可出現(xiàn)溶血性貧血,可能是下列哪種酶缺乏所致
A. CYP2C19
B. Ⅳ一乙?;D(zhuǎn)移酶
C. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶
D. 藥物代謝酶
E. 假性膽堿酯酶
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