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【?？键c：藥物化學結構對藥物不良反應的影響】
1.對細胞色素P450的作用
細胞色素P450(CYP450)是一組結構和功能相關的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細胞色素。主要有：CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，YP2A6(2%)，CYP2C9(10%)，CYP2C19(2%)，CYP2D6(30%)，CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。
(1)對細胞色素P450的抑制作用：CYP抑制劑大致可分為三種類型：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑.
含氮雜環(huán)，如咪唑，吡啶等，可以和血紅素中的鐵離子螯合，形成可逆性的作用，因此對CYP具有可逆抑制作用。抗真菌藥物酮康唑對CYP51和CYP3A4可產(chǎn)生可逆性抑制作用。
(2)對細胞色素P450的誘導作用：
如谷胱甘肽發(fā)生共價結合，產(chǎn)生毒性。
例如，對乙酰氨基酚，在體內(nèi)經(jīng)CYP2E1代謝產(chǎn)生氫醌，正常情況下與谷胱甘肽作用后排泄。乙醇是CYP2E1的誘導劑，可誘導該酶的活性增加。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酞氨基酚成分藥品的患者，如同時大量飲酒就會誘導CYP2E1酶的活性，增加氫醌的量，一方面大量消耗體內(nèi)的谷胱甘肽，造成谷胱甘肽耗竭，另一方面與體內(nèi)的蛋白等生物大分子作用產(chǎn)生毒性。
2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響
hERG基因所編碼的快速延遲整流鉀電流IKr的α亞基，產(chǎn)生快速延遲整流鉀電流在心肌動作電位復極化過程中發(fā)揮著重要作用。
藥物導致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(ICH)于2000年提出：藥物的安全性評價要包括對心臟復極和Q-T間期的影響。各國新藥審批部門要求新藥上市前需進行hERG抑制作用的研究。
【鞏固習題】
【單選題】立體異構對藥效的影響不包括
A. 幾何異構
B. 對映異構
C. 構象異構
D. 結構異構
E. 官能團間的距離
【多選題】手性藥物的對映異構體之間可能
A. 具有等同的藥理活性和強度
B. 產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同
C. 一個有活性，一個沒有活性
D. 產(chǎn)生相反的活性
E. 產(chǎn)生不同類型的藥理活性
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